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  最終修正日

  2019/02/08

 

低分子理論有機化学研究 核内レセプター研究 構造バイオインフォマティクス研究 創薬化学研究

高性能、高機能タンパクモデリング機能解析システムHomology Modeling for HyperChem 史上最強計算化学環境Gaussian Interface for HyperChem 世界初完全自動インターラクティブONIOM法インターフェイス 世界初、化学第一原理のみに基づく究極の革新技術を搭載 完全GUIベース分子2D-3D変換プログラム 比類なき構造ベース創薬支援システム AutoDock Vinaインシリコスクリーニングインターフェイス 世界初、化学第一原理のみに基づく究極の革新技術 有機合成化学者のための論理的ドラッグデザイン MFDD インシリコ創薬受託サービス HyperChem取り扱い

主要研究概要 辻一徳

 

分子進化仮説

共通祖先リガンド探索研究

Synthesis and Biological Activity of Abscisic Acid Mimics. Motonori Tsuji, 学士論文(九州共立大学工学部環境化学科)

Synthesis and Plat Growth Regulation Activity of N-Acyl-L-Proline Derivatives. Motonori Tsuji, 修士論文(九州大学大学院農学研究科)

分子進化仮説

 

Motonori Tsuji, Eiichi Kuwano, Tetsuya Saito, Morifusa Eto. Root Growth-Promoting Activities of N-Acyl-L-proline Derivatives. Biosci. Biotech. Biochem., 56, 778-782, 1992.

N-Acyl-L-Proline誘導体は幼根の生長を3倍促進する。本活性は休眠・ストレスホルモンであるアブシジン酸(ABA)の効果と濃度依存的に拮抗するホルモン様活性であることを見出している。また、子葉の生育も未処理のものより生長が見られる。代謝産物は安息香酸とアミノ酸であるプロリン(植物生育において塩害などの影響に効果がある)であり、環境にやさしい農薬として期待される。植物ホルモンのオーキシンであるインドール酢酸処理の細胞とも異なる細胞形態を示し、かつ、ジベレリン共存下での影響は認められないことから、ABA阻害剤と考えているが、詳しいメカニズムはわかっていない。

ホルモン様幼根伸長促進活性

 

核内受容体リガンド探索研究

特に、ビタミンA活性本体であるレチノイン酸の受容体構造に基づくコンピュータ支援によるアナログ(レチノイド)合成と生物活性(薬理活性)を中心とした研究を行っている。

 

ビタミンA酸(レチノイン酸)

ビタミンAの活性本体であるレチノイン酸はがん細胞の増殖を抑え、正常な細胞へと分化誘導させる、がん特効薬になると考えられている。そのメカニズムは核内に存在する核内受容体スーパーファミリーと呼ばれる一群の転写因子を介した遺伝子の転写制御である。ビタミンA(レチナール)は夜盲症で有名なように、視覚に関わるロドプシンとの関係が良く知られているが、ビタミンAの活性本体であるレチノイン酸は1980年代中ごろから生命の形を司る仮想の物質、モルフォゲンと考えられてきた。天然のビタミンA(レチノール)に対して、人工的に有機合成で合成された化合物群をレチノイドと呼び、がんをはじめ、様々な疾患の治療薬として開発が行われている。最近では、GPCR(Gタンパク質共役受容体)のように膜たんぱく質を介してシグナル伝達で遺伝子の転写を制御するメカニズムが知られるようになってきており、これをノンゲノミック作用と呼び、核内に存在する核内受容体に直接結合して作用を発揮するメカニズム(ゲノミック作用)と異なるメカニズムも知られてきている。現在、レチノイドの開発は受容体の立体構造を利用して、合理的に構造ベースで薬物設計されている。急性前骨髄性白血病治療薬としてトレチノイン、タミバロテン、抗悪性腫瘍薬としてベキサロテンが国内で承認されている。

 

核内受容体の構造化学

全系量子力学計算によるレセプターサブタイプ選択性起源の解明研究

Motonori Tsuji,* Koichi Shudo, Hiroyuki Kagechika. FEBS Open Bio., 2017, 7, 391-396, DOI: 10.1002/2211-5463.12188.

全系量子力学計算によるレセプターサブタイプ選択性起源の解明

 

核内受容体スーパーファミリーにおけるリガンド認識機構、ヘリックスH3三点初期結合仮説

Motonori Tsuji. J. Mol. Graph. Model. 2015, 62, 262-275.

ヘリックスH3三点初期結合仮説

核内受容体リガンド結合部位へのリガンドエントリー核内受容体リガンド結合部位へのリガンドエントリー

 

核内受容体リガンド結合領域フォールディングメカニズムおよび原子・電子レベルでのアゴニズム・アンタゴニズム理論

Motonori Tsuji. J. Struct. Biol. 2014, 185, 355-365(90日間で本論文のダウンロード数がベスト22位に入りました

核内受容体リガンド結合部位フォールディングメカニズム、アゴニズム・アンタゴニズム理論

 

核内受容体の分子機構

核内受容体アゴニズム・アンタゴニズムメカニズムの量子論による解明

Motonori Tsuji. J. Comput. Aided Mol. Des., 2017, 31, 577-585, DOI: 10.1007/s10822-017-0025-6.

アンタゴニストAF-2固定モチーフ摂動メカニズム

 

定説を覆す核内受容体分子機構仮説と論理的リガンド設計

Motonori Tsuji,* Koichi Shudo, Hiroyuki Kagechika. J. Comput. Aided Mol,. Des. 2015, 29, 975-988.

定説を覆す核内受容体分子機構の提唱

レチノイン酸パスウェイ

 

核内受容体を創薬ターゲットとした論理的リガンド設計

辻一徳, 有機合成化学者のための論理的ドラッグデザイン

ジフェニルアミン誘導体のアッセイ結果

 

辻一徳, 人レチノイドXレセプターアゴニスト設計

RXR Agonist

 

辻一徳, 人レチノイドXレセプターアンタゴニスト設計

RXR Antagonist

 

辻一徳, カルボランを疎水性ファーマコフォアとして利用する応用例

アミノカルボラン誘導体

 

タンパク-リガンド複合体形成反応座標解析(分子動力学反応座標解析計算)

辻一徳, 細胞質レチノイン酸結合タンパクのレチノイン酸認識機構

Reaction Coordinate Analysis

 

核内受容体のホモロジーモデリング

辻一徳, 人アンドロゲンレセプターDNA結合領域のホモロジーモデリング

アンドロゲンレセプターDNA結合領域ホモロジーモデリング

 

辻一徳, 人ミネラルコルチコイドレセプターリガンド結合領域のホモロジーモデリング

ミネラルコルチコイドレセプターリガンド結合領域ホモロジーモデリング

 

理論有機化学研究

三次元ベンゼン − カルボラン − 電子構造解析

世界初カルボラニルカルボカチオン(三次元ベンゼンカチオン)生成に対する理論的・実験的研究

Motonori Tsuji. J. Org. Chem. 2003,68, 9589-9597.

フェニルカチオン   p-カルボラニルカルボカチオン

LUMO21                                           LUMO37

Phenyl Cation                                   p-Carboranyl Carbocation

 

シクロプロパン電子構造理論

第三の最安定コンフォメーション発見に関する理論的・実験的研究

Motonori Tsuji. J. Org. Chem. 2004,69, 4063-4074.

シクロプロパンの最安定コンフォメーション

 

古典的立体効果と軌道相互作用の統一理論

反応面選択性起源の発見に至る理論的・実験的研究

Motonori Tsuji. Asian J. Org. Chem. 2015, 4, 659-673.

ビシクロ[2.2.2]オクテンシステム7-メチレンノロボルナンシステム

Tsuji Model for Facial Stereoselectivity

 

創薬支援基盤技術研究

構造ベースファーマコフォア・リガンド結合部位予測

世界初、革新創薬支援技術(特許取得)PIEFII

辻一徳. 生体高分子における相互作用部位の予測方法、公開番号:特許公開2007-299125.

リガンド結合部位予測

リガンドスキャフォルドおよびファーマコフォア予測

 

インシリコ創薬システム研究開発

Motonori Tsuji. Virtual Screening System

Motonori Tsuji. Docking Study with HyperChem

Motonori Tsuji. AutoDock Vina In Silico Screenings Interface

Motonori Tsuji. Homology Modeling Professional for HyperChem

Motonori Tsuji. ONIOM Interface for Receptor

Motonori Tsuji. Gaussian Interface for HyperChem

構造ベース創薬(SBDD)

インシリコ創薬統合プラットフォーム

 

創薬支援基盤技術

辻一徳, インシリコ創薬独自技術研究開発と技術力を活かした各種創薬ターゲットに対する受託・共同研究

 

 

 

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