分子機能研究所

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   最終修正日

   2017/05/16

 

低分子理論有機化学研究 核内レセプター研究 構造バイオインフォマティクス研究 創薬化学研究

ドッキングスタディー

高性能、高機能タンパクモデリング機能解析システムHomology Modeling for HyperChem 史上最強計算化学環境Gaussian Interface for HyperChem 世界初完全自動インターラクティブONIOM法インターフェイス 世界初、化学第一原理のみに基づく究極の革新技術を搭載 完全GUIベース分子2D-3D変換プログラム 比類なき構造ベース創薬支援システム 世界初、化学第一原理のみに基づく究極の革新技術 有機合成化学者のための論理的ドラッグデザイン HyperChem取り扱い

ドッキングアルゴリズム

 

構造ベースによる化合物の標的タンパク基質結合部位への重ね合わせ手法

重ね合わせは、化合物およびタンパクリガンド結合部位におけるある化学的特徴を反映させたフラグあるいはグリッドやいくつかの球で形成される形状に対して実行されます(個々のドッキングプログラムの特徴はこの化学的性質を反映したものとなっています)。

多くのドッキングプログラムでは、タンパク質を静的に扱い、側鎖のインデュースドフィット効果等に関しては力場ポテンシャル等で対応していますが、最近では、タンパク基質結合部位アミノ酸側鎖のフレキシビリティを考慮したフレキシブルドッキングが可能なものもあります。なお、化合物のコンフォメーションだけを考慮したプログラムでもフレキシブルドッキングプログラムと呼ぶため注意が必要です。

一般に、化合物の無数のコンフォメーション対策のために、重ね合わせに成功した後に、化合物の二面角を任意の刻み幅(=精度;30°、45°、60°、90°あるいは120°)で回転させます。続いて、構造最適化を用いて二面角回転で得られたモードについて相互作用エネルギーが見積もられます。ただし、本アルゴリズムの場合、シミュレーション時間は短縮されますが、ドッキングの精度を犠牲にします。この問題を回避するために、本アルゴリズムを採用するドッキングシミュレーションプログラムではドッキングに使用する化合物の初期構造を前もって複数用意しておく必要があります。

 

タンパク−リガンドドッキングアルゴリズム

 

構造最適化の後、個々のドッキングモデルはドッキングプログラムが独自に搭載するエネルギー関数(用いる系にあわせて変数を調整するスコア計算)を用いて評価されます。これは、既存のプログラムの大部分がグリッドアルゴリズムを採用していることと関係があります。グリッドアルゴリズムでは、相互作用エネルギー計算が大幅に簡略化されるためにそのままでは利用できず、扱う系に対してパラメータをチューニングしたスコア計算(あるいは得られた複合体構造に対して別途結合自由エネルギー計算)を用いるのが一般的です。

そのうち、高いスコアーの複合体モデルの化合物が標的タンパクに対する活性候補化合物として提示されます。

 

グリッドアルゴリズム

バーチャルスクリーニングプログラムを含む現行のドッキングプログラムの大半はグリッドアルゴリズムを採用しています。グリッドアルゴリズムではドッキングに先立って標的タンパク質の結合部位をグリッドで分割し、いくつかのプローブ原子または分子で格子点上だけを走査し、各格子点またはセルの中心に代表的なエネルギー値を記録しておきます。その後、ドッキングシミュレーションは試行化合物と標的タンパク質との間で実施するのではなく、試行化合物とタンパクの一部の構造に関するグリッドの間で実施されます。そのため、パラメータのないアミノ酸以外の分子や金属原子が結合部位にある場合にはこれら分子や金属からの立体・電子効果を取り扱えません。最近まで、グリッドアルゴリズムは無限に近いコンフォメーションとドッキングモードを処理するための唯一のテクニックでした。すなわち、実際のドッキングでは試行化合物がオーバーラップしているグリッドに記録されているエネルギー値の総和を計算するだけでよいからです。逆にいうと、グリッドアルゴリズムでは長距離相互作用はもちろん、近距離の相互作用も大幅に近似しており、標的タンパク質分子の一部の構造以外からの全ての立体・電子効果も明示的に取り扱いません。そのために、しばしば相互作用エネルギーを過小評価し、貧弱な結果をもたらします。また、グリッドアルゴリズムでは通常インデュースドフィット効果などタンパクのフレキシビリティーも取り扱えません。

 

さらに詳細なアルゴリズムについてはDocking Study with HyperChemを参照してください。

 

Docking Study with HyperChemプログラムはドッキングシミュレーションの正確さを追求したアルゴリズムを採用する次世代創薬支援技術搭載、無制限疑似クラスターでのin silicoスクリーニングが可能な、真の蛋白・リガンドフレキシブルドッキングプログラムです。

 

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